科研費基盤研究S

English

研究課題名

マスト細胞活性化症候群を基盤とする難治性炎症性病態の比較動物学的再定義

【基盤研究(Ｓ)】生物系（農学）

研究者

東京農工大学・大学院農学研究院・教授 松田　浩珍 （ まつだ　ひろし ）

研究課題番号 ：16H06383

研究者番号：80145820

研究分野 ： 農学

キーワード ： 疾病予防・制御

研究の背景・目的

マスト細胞は結合組織に広く分布するが、病原体成分やIgE抗体により多種多様な起炎性物質を細胞外に放出し、生体防御に関与するだけでなく、アレルギー反応のような非特異性炎を誘導・修飾することが知られている。この反応は、特異顆粒に含まれるヒスタミンなど、刺激直後に放出されるものと、サイトカインなど遅発性に新たに合成・放出される化学伝達物質によって惹起される。

難治性炎症性疾患において、局在するマスト細胞が病態形成に関与することは周知であるが、活性化機構は上述した単純な反応系だけで理解することはできない。また、起炎性物質は多種にわたり、放出動態に動物種を含め物質特異性を有する。放出された起炎性物質は、血液を介し、遠隔部位で病態を誘導する場合もあり、近年「マスト細胞活性化症候群」という新たな概念が提起された。本研究では、マスト細胞の活性化と病態発現部位について、組織微小環境を背景に疾病及び動物ごとの機能性分子を同定し、多種の動物を対象とする獣医領域において未だ解明されていない難治性炎症性疾患の病態解析を行い、新たな視点から再定義をすることを目的とし、病因と病勢評価につながる新奇診断法及び治療薬の開発を目指す。また、得られた新知見は、ヒト疾患への応用が可能であり、トランスレーションモデルとして、医学領域への貢献も期待される。

研究の方法

マスト細胞活性化症候群診断パラメータの解析研究では、１）各種動物に由来するマスト細胞の種特異性、組織特異性、並びに分化特異性を細胞表面分子および内在する化学伝達物質の性状と量的差異を検証するとともに、各種刺激物質による反応性の違いについて解明する。２）各種難治性炎症疾患モデルを用いて、 マスト細胞由来化学伝達物質を血液及び組織にて定量し、診断パラメータとしての有効性を評価する。３）遺伝子操作によってノックインあるいはノックアウトしたマスト細胞をマウスに移入することにより、特異的化学伝達物質の作用を痒みおよび痛みの観点から明らかにする。さらに、病勢を修飾する主たる化学伝達物質が判明した後、その標的分子および組織を同定し、マスト細胞活性化症候群の有効な制御法を確立する（図１）。

図１

期待される成果と意義

本研究プロジェクトは、これまでに得られた多くの知見に立脚し、動物の難治性炎症性疾患の発症と病勢悪化のプロセスを体系的に明らかにしようとするもので、特にマスト細胞の動物種、局所、分化段階での違いを生化学的観点だけでなく、生物物理化学的観点を加味した視点は他に例をみない。マスト細胞活性化症候群の関与を明らかにし、有効な診断パラメータを同定にすることは、これまでの難治性炎症性疾患の治療方針を大きく変化させる可能性がある。即ち、基礎治療と並行し、疾病特異的なマスト細胞活性化症候群誘発物質を定量し、病態修飾作用を制御することで病勢を制御出来れば、難治性炎症性疾患治療に新しい道を切り開くことが可能となる。コンパニオン診断によって予防および早診完治を目指す現代において、学術的意義のみならず、社会的意義が極めて大きい。

当該研究課題と関連の深い論文・著書

  • Hamilton, M.J. et al. Mast cell activation syndrome: A newly recognized disorder with systemic clinical manifestions. J. Allergy Clin. Immunol. 128:147-152 (2011).
  • Tanaka, A. et al. Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol.-Cell Physiol. 301:C1360-C1367 (2011).

研究期間と研究経費

平成28年度－32年度　144,900千円

ホームページ等

http://web.tuat.ac.jp/~mol_path/
hiro[atmark]cc.tuat.ac.jp
（スパム・メール対策のため＠を[atmark]と表記しております。）

Basic Research S

Japanese

Title of Project

Redefinition of intractable inflammatory diseases based on mast cell activation syndrome

【Grant-in-Aid for Scientific Research (S)】Biological Sciences (Agricultural Sciences )

Researcher

Hiroshi Matsuda
( Tokyo University of Agriculture and Technology, Institute of Agriculture, Professor )

Research Project Number ： 16H06383　

Researcher Number：80145820

Research Area ： Agriculture

Keyword ： Disease prevention and control

Purpose and Background of the Research

Mast cells are distributed over the connective tissue widely, and it is well known that a great variety of inflammatory mediators are released from the cells after by binding of pathogen ingredient or IgE antibody to their specific receptors eventually resulting in contribution to the innate immunity or induction of the nonspecific inflammations such as allergic responses.
It is also well known that mast cells located in the microenvironment are associated with the development of intractable inflammatory diseases, but its molecular mechanisms have not been understood by the simple reaction system as stated above. In addition, chemical mediators have material specificity for release kinetics over having many kinds including a species. Released chemical mediators might derive the pathological conditions through peripheral blood in a distant part, and in late years a new concept called "mast cell activation syndrome" was proposed. In this study, I investigate mast cell activation mechanisms involved in the affected sites and identify the functional molecules that induce pathological conditions in a variety of animals suffering from the yet unknown intractable inflammatory diseases. Thus, I do redefinition from a new viewpoint and aim at the development of novel diagnostic methods to identify and evaluate an etiology and pathological conditions of patients and the therapeutic drugs.

Research Methods

1) Examine species specificity, tissue specificity, and differentiation specificity of mast cells derived from various animals based on the surface molecules, the quantitative and qualitative data, and the reactive difference with various stimulants. 2) Using various intractable inflammatory disease models, assay chemical mediators derived from mast cells by blood and tissues and evaluate the effectiveness as diagnosis parameters. 3) Clarify the action of the specific chemical mediators from the viewpoint of itch and pain by knock-in or knock-out methods. Furthermore, I identify the target molecules and establish effective control methods of the mast cell activation syndrome.

Expected Research Achievements and Scientific Significance

This research project is based on much knowledge provided so far. I focus on an etiology and a process of the aggravation systematically, and the viewpoint that added not only the biochemical point of view but also physicochemical point of view in a species, a local site, the difference at the differentiation stage of mast cells. It clarifies the significant involvement of the mast cell activation syndrome in the development of intractable inflammatory diseases, and it may greatly change the treatment policy by identification of novel effective diagnosis parameters. Social significance is extremely big as well as scientific significance by a companion diagnosis.

Publications Relevant to the Project

  • Hamilton, M.J. et al. Mast cell activation syndrome: A newly recognized disorder with systemic clinical manifestions. J. Allergy Clin. Immunol. 128:147-152 (2011).
  • Tanaka, A. et al. Mast cells function as an alternative modulator of adipogenesis through 15-deoxy-delta-12, 14-prostaglandin J2. Am. J. Physiol.-Cell Physiol. 301:C1360-C1367 (2011).

Term of Project

FY2016-2020

Budget Allocation

144, 900 Thousand Yen

Homepage Address and Other Contact Information

http://web.tuat.ac.jp/~mol_path/
hiro[atmark]cc.tuat.ac.jp
（@ is described as [atmark] to prevent spam mails.）